Vacinas para que te quero!

Por Eduardo de Azeredo Costa*

É possível que as pessoas estejam preocupadas e mesmo confusas com o noticiário
sobre vacinas contra o novo coronavirus pandêmico (SARS-Cov-2) nesse contexto de
uma corrida onde a colaboração e a disputa andam juntas e marcam a linha de uma ética que precisa, no mínimo, realçar as diferenças onde se escondem a competição ideológica e a escaramuça comercial global.


Esse momento ímpar na história, em que vários produtos em teste estão em fases muito semelhantes de desenvolvimento, favorece comparações tanto tecnológicas como mercadológicas. Um dos alvos dessa corrida é a validação da OMS, a qual precisa se equilibrar para prestigiar a todas que ofereçam a expectativa de eficácia e segurança razoáveis, pressionada constantemente por interesses estratégicos e comerciais de empresas, governos e blocos econômicos, inclusive por meio de cientistas, de técnicos e da mídia mundial dos mesmos.


Assim, num esforço de neutralidade ou imparcialidade, propomos esclarecer aspectos
de vacinas em fase mais desenvolvida de estudos clínico-epidemiológicos (fase 3) que
podem ser divididas em quatro grupos, segundo características de produção do
antígeno, isto é, a fração imunogênica que identifica o SARS-Cov-2 como agente
etiológico da COVID-19.


1 – Vacina de virus inativado: O virus é cultivado em células de laboratório há muito
estudadas (que já servem de cultivo para outros virus vacinais) sofrem o tratamento
para inativação, isto é não se replicarão mais. Esse tipo de vacina tem sido muito
seguro, não há possibilidade de produzir uma infecção, podendo ser aplicada em
gestantes e mesmo em pessoas imunodeprimidas. A vacina contra a raiva é a mais


antiga desse tipo (inicialmente cultivada em cérebro de carneiros e depois em
camundongos, foi descontinuada quase cem anos depois por efeitos adversos de
resíduos de tecido nervoso). No caso de vacinas bacterianas se utiliza um adjuvante
para aumentar a resposta imunitária e se usa mais de uma dose (difteria, tétano,
coqueluche) como reforço. Pode ser repetida muitas vezes e em espaços de tempo
variáveis. As reações adversas costumam ser locais ou alérgicas.


A primeira vacina contra a Covid-19 a completar as fases 1 e 2 e publicar seus
resultados foi a da Sinovac (empresa chinesa), que usa como adjuvante o alumen. Os
resultados preliminares do teste de fase 3, que se realiza no Brasil, em acordo com o
Instituto Butantã de São Paulo, foram muto bons em relação à segurança inclusive em
idosos. Ela está sendo testada com duas doses e intervalo curto, exatamente por sua
segurança e para maior e mais duradoura resposta imunogênica.


O Instituto Butantã anunciou de início que não haverá royalties a pagar para que receba a tecnologia de produção. Espera poder entregar para o Ministério da Saúde 60 milhões de doses, a partir de dezembro.


2 – Vacina que utiliza um outro microorganismo (vetor) para “expressar” o antígeno
vacinal: – são vacinas que por engenharia genética modifica um agente que produzirá o antígeno. São conhecidas como recombinantes sendo a mais usada hoje a da hepatite B. (Uma bactéria ou um fungo/levedura é modificado para tanto.)
Em princípio precisam de mais de uma dose para reforçar a imunidade também.
Recentemente, a partir de esforços para produzir uma vacina contra o virus Ebola e
outra para a MERS (sindrome respiratória do oriente médio), foram usados virus
respiratórios humanos benignos (adenovirus do resfriado comum) para expressar os
antígenos virais. A mesma tecnologia foi aplicada, agora ao SARS-Cov-2. Os virus que
foram bem sucedisos para a produção dessas vacinas foram os conhecidos como Ad5 e
Ad26. O adenovirus usado é inativado, tornando-se não replicante. Há algumas vacinas
em fase 3 de estudos com essa tecnologia:


A – A vacina da CanSino (estatal chinesa), utiliza o Ad5 como vetor. Resultados das fases
1 e 2 já publicados, estando em desenvolvimento a fase 3 em vários países. Resultados
preliminares mostram ser segura e de imunogenicidade alta. Utilizará também duas
doses. A empresa patenteou o processo.
B – As vacinas da Jonhson&Jonhson e da Pfizer utilizam o Ad26 como vetor. Ainda não
conhecemos resultados preliminares de fase 3 que estão sendo realizados em vários
países.
C – A chamada vacina russa, é do Instituto Gamaleya. Utiliza na primeira dose o antígeno obtido com o Ad5 ou Ad26 de vetor e na segunda dose com o Ad que não foi aplicado na inoculação inicial, o que produziria uma imunidade maior e mais duradoura. Uma das vantagens seria a primeira injeção produzir alguma imunidade relacionada aonvetor que neutralizaria parte do efeito da segunda. Os resultados da fase 1 e 2, agora já publicados, segundo comentaristas da John Hopkins, publicados na Lancet, coloca desafios a outras vacinas. Um deles é que a vacina foi produzida não só na forma líquida, como liofilizada, que permite utilização em condições de conservação mais precárias dos países tropicais mais pobres (Aliás os cientistas soviéticos produziram a primeira vacina liofilizada da história, contra a variola que permitiu sua erradicação no mundo na década de 1970). Estudos de fase 3 em processo.
Apenas por recordação histórica importante a vacina da varíola foi obtida usando um
outro virus, o da doença de gado bovino, chamado de vacínia, a partir da observação de que ordenhadores de vaca que pegavam a enfermidade não adoeciam de varíola. A
imunidade é portanto cruzada. Era transferida braço a braço inicialmente e depois
produzida a partir de escarificações com o virus em bezerros, com susequente
tratamento. Hoje é produzida em ovos.


3 – A vacina em desenvolvimento mais conhecida no Brasil e possivelmente na Europa
pelo apoio que teve, usa um adenovirus não replicante também, porém, não humano, de chimpanzé (ChAdOx1). É a dita de Oxford, cujo processo produtivo foi desenvolvido em parceria com a biofarmacêutica britânica AstraZeneca (essa tecnologia ainda não teve nenhuma vacina aprovada comercialmente). O Governo brasileiro, tomando por base a capacidade produtiva de Biomanguinhos/Fiocruz, adquiriu antecipadamente (antes do início da fase 3) 30 milhões de doses e a tecnologia de produção por 128 milhões de euros, que estariam disponíveis para aplicação em janeiro e dezembro. Outros 70 milhões de doses seriam adquiridos ao longo de 2021 por mais 180 milhões de euros.
Recentemente o estudo de fase 3 dessa vacina foi interrompido por precaução pelo
surgimento de um caso grave neurológico em uma das pessoas na qual foi aplicada. Essa vacina anteriormente já teve seu estudo suspenso por problemas de efeitos adversos. (Há outra possibilidade para a produção da vacina com outros vetores virais: usar o virus vivo, isto é, replicante, o que significaria que infectaria a pessoa inoculada e no seu organismo produziria o antígeno viral da COVID-19. Os riscos a desaconselham).


4 – O último grupo se refere às que modificam a estrutura do virus reforçando sua
capacidade de produzir os anticorpos específicos. São obtidos por ‘espelhamento’ da
estrutura do virus que é RNA para que se comportasse como um virus de DNA. A partir daí são transferidos para um vetor cellular para aprodução dos antígenos capsulares.
Seriam vacinas do tipo mDNA ou mRNA, “m” representando mensageiro. Esse tipo de
vacina que a Moderna amercana propõe para a Covid-19 ainda não foi aprovada por
entidades reguladoras de qualquer país. Porém já cumpriu a fase1 e 2 de testes clínicos.
Há ainda outras vacinas adiantadas menos comentadas no Brasil, inclusive mais duas
chinesas. Desconhecemos se alguma usa o SARS-Cov-2 atenuado, método de vacinas
virais como da febre amarela e do sarampo que dão longa imunidade com dose única.
Outras vacinas em pesquisa são as chamadas ocas, isto é utilizam apenas a capa do virus ou peptídeos da mesma (VLP). Mesmo com a expectativa de sucesso de mais de uma vacina, será pouco rovável que produzam imunidade duradoura e, também que sejam igualmente eficiente em todos os grupos de idade. Isso significa que será muito
importante implementar uma vigilância epidemiológica rápida e eficiente.
Portanto, cremos que nenhuma delas, a não ser que uma mutação viral atenue de
maneira importante o SARS-Cov-2 circulante no Brasil, eliminará isoladamente a Covid19 do Brasil de imediato. Primeiro porque as quantidades necessárias farão estender o período a mais de uma ano para imunizar a todos os grupos de idade e, segundo, porque a vigilância epidemiológica e uso da vacina na contenção de surtos a cargo do SUS precisará ser eficiente.


**Eduardo de Azeredo Costa, PhD em Epidemiologia, é professor titular de Epidemiologia da ESNP/Fiocruz aposentado, ex-Secretário de Saúde do ERJ e ex-Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do MS. Atualmente é Assessor de Cooperação Internacional da ENSP/Fiocruz.

11 de setembro de 2020.


Referências:
Bonorino, C – Vacinas contra o SARS-Cov-2: Onde estamos, onde precisamos chegar, e
como fazer isso. Blog da Comunicação da SBI. http://www.sbi.org.br 24 de junho de 2020.
Costa, E A – Vacina à vista! Observatório da Medicina Costa, E A – A vacina russa. HP,
Gao,Q et al – Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2.

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80 2020. https://doi:101126/science.abc1932.
Folegatti, PM, Ewer, KJ, Aley, PK, et al, on behalf of the Oxford COVID Vaccine Trial Group.-
Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a
preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet
2020; 396: 467–78 (Published Online July 20, 2020) https://doi.org/10.1016/S0140-
6736(20)31604-4 . (This online publication has been corrected. The corrected version
first appeared at thelancet.com on August 13, 2020.)
Zhu, F-C, Guan, X-H, Li, Y-H, et al – Immunogenicity and safety of a recombinant
adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older:
a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. – Lancet 2020; 396: 479–

  1. Published Online July 20, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31605-6.
    Logunov, DY, Dolzhikova, IV, Zubkova, DV, et al – Safety and immunogenicity of an rAd26
    and rAd5 vector-based heterologous prime-boost vaccine in two formulations: two
    open-label, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet 2020; published
    online Sept 4. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20) 31866-3.
    Lambert P-H, Ambrosino DM, Andersen SR, et al – Consensus summary report for
    CEPI/BC March 12–13, 2020 meeting: assessment of risk of disease enhancement with
    COVID-19 vaccines. Vaccine. 2020; 38: 4783-4791
    Krause P, Fleming TR, Longini I, et al – COVID-19 vaccine trials should seek worthwhile
    efficacy. – Lancet 2020; (published online Aug 27.)
    https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31821-3
    Valle, S. (Org.) Bibliografia sobre Biossegurança Hospitalar na Pandemia da Covid-19.
  2. Disponível em:
    https://observatoriohospitalar.fiocruz.br/conteudo-interno/biblioteca-sobrebiosseguranca-hospitalar-na-pandemia-de-covid-19-2652020
    Esse artigo de divulgação foi lido e comentado por Silvio Valle, especialista em
    biossegurança, pesquisador da Fiocruz e por Jorge Kalil, especialista em imunologia,
    professor da USP.
    PS – A literatura pode ser estendida e suprimida para divulgação.
    RevfinalEAC.
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VACINAS À VISTA? COOPERAÇÃO OU CONCORRÊNCIA? – POR EDUARDO COSTA

Por Eduardo Azeredo Costa*

Desde o início dessa pandemia a China deu exemplos de que tem muito a ensinar para o mundo, ainda que, muitas vezes, sejam lições conhecidas, mas jogadas fora pelos países que adotaram o modelo neoliberal a partir das décadas 1980-90.

Desde o início dessa pandemia a China deu exemplos de que tem muito a ensinar para o mundo, ainda que, muitas vezes, sejam lições conhecidas, mas jogadas fora pelos países que adotaram o modelo neoliberal a partir das décadas 1980-90.

Um dos pilares desse modelo, menos discutido fora do setor saúde, foi a imposição do instituto da patente industrial para produtos farmacêuticos e biológicos em muitos países que não a aceitavam, como China, Brasil e Índia.
A China resolveu aderir para romper seu isolamento comercial e ter acesso rápido à Organização Mundial do Comércio, sucessora do GATT. Porém outras medidas e vantagens foram dadas pelo seu governo para atrair empresas estrangeiras de tecnologia a se instalar no pais, mantendo o controle acionário ou legal sobre as que lá se instalassem. Com isso pode investir em seus próprios institutos de pesquisa e universidades.

A Índia aceitou o acordo chamado TRIPS, com uma cláusula de implementação 15 anos após a assinatura. Nesse tempo investiu em trazer tecnologias para o pais. E o Brasil, já no Governo FHC, o assinou com validade para 20 anos antes da assinatura (pipe-line), induzindo ao fechamento de indústrias da área da química fina que já detinham essas tecnologias produtivas!

De lá, até o impeachment do Governo Dilma, a diplomacia brasileira abriu uma fenda nesse acordo (flexibilidades), criando condições para a possibilidade de licenciamento compulsório para possibilitar o acesso no interesse da saúde pública.

Foi nesse espaço que Farmanguinhos, do qual eu era diretor, advogou o licenciamento do Efavirenz, que seria proposto pelo Ministro Temporão e decretado pelo Presidente Lula. Diferente dos que usaram o licenciamento para importar da Índia (já que estava em seu ‘período de graça’ do acordo), Farmanguinhos aceitou e cumpriu com suas obrigações desenvolvendo o produto, sem a orientação devida pela Merck, produzindo para atender a metade das necessidades do país, com a parceria de farmoquímicas nacionais escolhidas em verdadeiro concurso público com banca de pesquisadores, advogados e entidades da área, com grande economia para o país. (A outra metade planejada para ser produzida por outro laboratório público passou a ser importado da Índia pelo Ministério da Saúde por segurança de abastecimento.)

Esse episódio foi significativo e influenciou a postura dessa mesma empresa americana, que de beligerante passou a procurar Farmanguinhos para estabelecer laços cooperativos. As ameaças de ‘quebrar patentes” de José Serra, nunca haviam se concretizado.

Essa memória nos ajuda a situar o problema patentário no mundo e no Brasil, durante uma pandemia.
Num esforço mundial sem precedentes, a OMS, fundos diversos e outros organismos difundiram estímulos para o desenvolvimento de vacinas. Mais de 140 estão catalogadas e sendo acompanhadas. Paralelamente, a OMS e outras entidades lutam por fazer esse produto disponível para toda a humanidade – fazer dela “a global good”, um bem mundial, livre de restrições de patentes.

No momento em que é anunciado que há vacinas à vista, é fundamental assegurar que não sejam patenteáveis!
A primeira voz sólida ouvida nesse sentido foi a do Presidente da China na 73a. Assembléia Mundial da Saúde ao anunciar que os progressos do desenvolvimento de qualquer uma das 5 vacinas em testes na China se tornará um bem público mundial, o que significa que repassará sua tecnologia livremente. Ao mesmo tempo anunciava uma contribuição de 2 bilhões de dólares em dois anos para o enfrentamento à COVID-19 para os países mais pobres.
De outro lado, a concorrência científica não está acontecendo sem cooperação, muito ao contrario, o que nos faz mais fortes para advogar a não aplicabilidade do tratado de patentes. Mas, como sempre, aves de rapina sobrevoam os céus neoliberais.

A promoção de vacinas potenciais por empresas farmacêuticas ou biotecnológicas é um recurso que utiliza a mídia e assim prevê fundos e valorização de suas ações. Se não der certo, o jogo no mercado de ações pode promover lucros.
Há cerca de três anos, por um ano, representei a Fiocruz no ‘Interim Board’ da Coalizão para Preparação para Epidemias e Inovações (CEPI), que gere um fundo, criado com contribuição inicial do Governo da Noruega e outros doadores, destinado a promover inovações em vacinas para Ebola, MERS e que certamente está agora também ativo.
Naquela ocasião defini nossa posição institucional segundo a orientação que o Itamaraty e a Fiocruz defendiam, inclusive em reuniões da OMS: Cooperação como eixo central, sem patentes para essas novas vacinas em desenvolvimento.

Assim, entende-se as iniciativas do Instituto Butantã e Biomanguinhos de procurar parceiros para o desenvolvimento de vacinas contra a COVID-19, mas a dependência tecnológica em etapa acessível aos pesquisadores nacionais fica mantida. A Fiocruz, a USP, a UFRJ e outras universidades, consorciadas ou não, devem estar também trabalhando para produzir o antígeno adequado ao desenvolvimento de vacinas.

Os dois grandes laboratórios produtores brasileiros, além de outros menores mas igualmente importantes, têm plena capacidade de rapidamente produzir vacinas novas e mesmo desenvolver a tecnologia produtiva como fez o Butantã com a vacina contra a Dengue em testes.

Não sabemos se o acordo do Instituto Butantã com uma empresa chinesa (Sinovac) e o da Fiocruz com uma inglesa (AstraZenica) prevêm a patente industrial, pois obteríamos de qualquer modo a licença produtiva. Não vimos nada a esse respeito no que foi divulgado. Mas cremos que a COOPERAÇÃO E NÃO A CONCORRÊNCIA a nível mundial regem as bases desses acordos.

O Brasil é um país que pelas falhas do controle epidemiológico dessa pandemia propicia a vantagem de ter incidência alta de casos para que os testes possam ser realizados em menor tempo. Mas por pequenos que sejam, também terá riscos.

A elevada quantia que o Brasil pagará para testar e desenvolver industrialmente o produto (USD 127 milhões) incluindo pouco mais de 30 milhões de doses e depois 2,30 US dólares por dose para outros 70 milhões de doses (USD 161 milhões) mesmo que não haja sucesso, valerá a pena por permitir a instalação de uma plataforma produtiva em Biomanguinhos que não temos no país, segundo seu diretor.

De outro lado, o diretor da AstraZeneca no Brasil declarou na Câmara dos Deputados que “nesse momento” a empresa não visa lucro, mas sim atrair outros países para o projeto. Assim a contribuição do Brasil com dinheiro à vista e vacina à prazo, pode fazer o investimento ser visto também como uma generosa contribuição para o desenvolvimento de uma vacina para o mundo, que se provar ser efetiva e segura, poderá ser produzida livremente.
Já o Instituto Butantã divulgou que para os testes clínicos terá de desembolsar R$ 85 milhões e não terá de pagar royalties, mas precisará investir na ampliação de seu parque fabril, sem divulgar números, ainda que tenha a plataforma tecnológica necessária. Mas poderia inicialmente fazer acordos de produção.

Com tantas incertezas imunológicas, nada mal se ambos acordos forem bem sucedidos, afinal, ninguém dará conta sozinho de produzir para a demanda inicial, nacional e internacional.
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*Eduardo de Azeredo Costa, PhD em Epidemiologia, é professor titular de Epidemiologia da ESNP/Fiocruz aposentado, ex-Secretário de Saúde do ERJ e ex-Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do MS. Atualmente é Assessor de Cooperação Internacional da ENSP/Fiocruz.

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